Rôle du polymorphisme nucléotidique (SNP) dans les troubles anxieux liés au stress

Résumé :

Le polymorphisme nucléotidique simple (SNP) est une variation génétique impliquant un seul nucléotide. Parfois silencieux, il peut également induire une altération de la protéine codée par le gène impacté. Les SNPs sont très fréquents dans le génome et il a été montré qu’ils sont impliqués dans un grand nombre de pathologies. Nous faisons ici une synthèse non exhaustive de leur rôle dans les troubles anxieux liés au stress.

Qu’est ce qu’un polymorphisme nucléotidique ?

Un polymorphisme nucléotidique ou polymorphisme nucléotidique simple (SNP en anglais pour Single Nucleotide Polymorphism), est une variation génétique qui se produit lorsqu’un seul nucléotide (A, T, C ou G) dans le génome diffère entre les membres d’une espèce ou entre des chromosomes appariés chez un individu. Les SNPs sont les types de variations génétiques les plus courants chez les humains et peuvent être trouvés environ tous les 300 à 1000 bases le long du génome humain.

Les SNPs jouent un rôle crucial dans la génétique parce qu’ils peuvent influencer la façon dont une personne réagit aux maladies, aux médicaments, aux toxines environnementales, et même à des nutriments. Certains SNPs ne causent aucun changement observable dans la fonction d’un gène, tandis que d’autres peuvent avoir un impact significatif sur la santé ou le développement d’une personne. Ils sont utilisés en recherche pour identifier les gènes associés à des maladies spécifiques et peuvent servir de marqueurs biologiques pour prédire la susceptibilité génétique à certaines conditions. Les SNPs peuvent aussi avoir une importance en médecine personnalisée, car la connaissance des variations spécifiques d’un patient peut aider à personnaliser son traitement.

Figure 1 : Un exemple de SNP (SNP rs6313) sur le chromosome 13. D’après NJ Mozumder et al, Journal of Information Processing 27:624-642

Techniques de détection

Plusieurs techniques sont utilisées pour détecter les SNPs, chacune ayant ses propres avantages et limitations. Voici quelques-unes des méthodes les plus courantes :

• Séquençage d’ADN : C’est la méthode la plus précise pour identifier les SNPs. Le séquençage de nouvelle génération (NGS) permet de séquencer de grandes régions du génome rapidement et à un coût relativement bas, rendant possible la détection de millions de SNPs dans un seul échantillon.
• PCR en temps réel (qPCR) : Cette technique amplifie l’ADN cible et utilise des sondes fluorescentes spécifiques à la séquence pour détecter la présence ou l’absence de SNPs. Elle est souvent utilisée pour l’analyse de SNPs spécifiques plutôt que pour le screening à large échelle.
• Hybridation sur puce à ADN : Les puces à ADN, ou microarrays, permettent l’analyse simultanée de milliers à millions de SNPs. L’ADN du sujet est hybridé sur une puce contenant des sondes spécifiques à différentes variations de SNP. Les régions où l’ADN s’hybride à la puce indiquent quels SNPs sont présents.
• Analyse par extension d’amorce : Cette méthode utilise une amorce spécifique à la séquence qui s’aligne immédiatement avant le SNP. L’extension de l’amorce par une ADN polymérase en présence de nucléotides marqués permet de détecter le nucléotide à la position du SNP.
• Électrophorèse en gel de polyacrylamide : Pour certains types de SNPs, l’électrophorèse peut distinguer les variations en taille ou en charge électrique résultant de la présence du SNP. C’est une technique plus ancienne et moins utilisée actuellement pour la détection des SNPs en raison de sa faible capacité de throughput et de sa sensibilité moindre par rapport aux méthodes modernes.

Chaque méthode a ses applications spécifiques, dépendant des besoins de l’étude, du nombre de SNPs à analyser, de la précision requise, et du budget disponible.

SNP et troubles anxieux liés au stress

Les SNPs ont été largement étudiés pour comprendre leur rôle dans la susceptibilité à des troubles psychologiques tels que le stress et la dépression. La relation entre les SNPs et ces troubles est complexe, impliquant des interactions entre de multiples gènes et l’environnement. Voici une synthèse des connaissances actuelles sur les principaux SNPs associés au stress et à la dépression:

1. Gène SERT (SLC6A4)
   Le gène SERT, aussi connu sous le nom de SLC6A4, code pour le transporteur de la sérotonine, qui est crucial dans la régulation de l’humeur. Un SNP bien étudié dans la région promotrice de ce gène est le 5-HTTLPR. Il existe en deux allèles principaux : l’allèle long (L) et l’allèle court (S). L’allèle S est associé à une moindre activité transcriptionnelle du gène SERT, conduisant à une réduction de la recapture de la sérotonine et a été lié à une augmentation de la susceptibilité au stress et à la dépression, en particulier en présence de facteurs de stress environnementaux.
2. Gène BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor)
   Le BDNF joue un rôle clé dans la survie des neurones, dans la croissance et la différenciation, ainsi que dans la plasticité synaptique. Le SNP Val66Met (rs6265) dans le gène BDNF, où un acide aminé valine (Val) est remplacé par une méthionine (Met), a été associé à une fonction cérébrale altérée et à un risque accru de troubles psychiatriques, y compris le stress et la dépression. Les individus porteurs de l’allèle Met peuvent avoir une réduction de l’activité du BDNF, ce qui pourrait affecter négativement la résilience au stress et augmenter la vulnérabilité à la dépression.
3. Gène FKBP5
   FKBP5 régule la sensibilité des récepteurs aux glucocorticoïdes, qui jouent un rôle central dans la réponse au stress. Des variants dans le gène FKBP5 ont été associés à une réponse exacerbée au stress et à un risque accru de développer des troubles liés au stress, comme le trouble de stress post-traumatique (TSPT) et la dépression. Ces variants peuvent influencer la façon dont l’individu réagit au stress et régule ses émotions.
4. Gène CRHR1
   Le gène CRHR1 code pour le récepteur de l’hormone corticotropine-releasing, qui joue un rôle dans la réponse de l’organisme au stress. Des SNPs dans ce gène ont été liés à une susceptibilité accrue au stress et à la dépression. Les variations dans CRHR1 peuvent influer sur la réponse au stress en modifiant l’activation de l’axe hypothalamo-pituitaire-surrénalien (HPA), ce qui a un impact sur les niveaux de cortisol et, par conséquent, sur la réponse au stress.
5. Gène ADORA2A
   Le gène ADORA2A code pour le récepteur A2A de l’adénosine, une protéine impliquée dans divers processus physiologiques, y compris la modulation de la neurotransmission, l’inflammation et la réponse au stress. Les polymorphismes nucléotidiques simples (SNPs) dans le gène ADORA2A ont été étudiés pour leur association potentielle avec diverses conditions psychiatriques, y compris le stress et la dépression.
   Le SNP rs5751876 est l’un des plus étudiés dans le gène ADORA2A. La variante T a été associée à une augmentation de l’anxiété et une réponse exacerbée au stress chez certains individus. Cette variation pourrait moduler l’effet de l’adénosine sur les récepteurs A2A, influençant ainsi la neurotransmission dopaminergique et la réponse au stress.

La mise en évidence du rôle de ces SNPs dans les pathologies liées au stress est un travail ardu. La recherche n’a pas encore fini de les identifier tous. Il faut également être conscient de l’importance des facteurs environnementaux dans l’expression pathologique de ces SNPs. En effet, les SNPs sont  à comprendre comme des facteurs de susceptibilité à une pathologie donnée. Des facteurs environnementaux vont alors agirent comme des déclencheurs ou amplificateur de cette susceptibilité génétique. Les individus porteurs de SNPs qui augmentent leur susceptibilité à l’anxiété ou à la dépression pourraient ne présenter de symptômes qu’en présence de facteurs de stress spécifiques, comme des événements de vie traumatisants ou une charge de stress chronique.

Pour aller plus loin, quelques références intéressantes :

• Caspi, A., et al. (2003). Influence of Life Stress on Depression: Moderation by a Polymorphism in the 5-HTT Gene. Science, 301(5631), 386-389.
  Cette étude classique examine comment le polymorphisme 5-HTTLPR dans le gène SLC6A4 modère l’effet du stress vécu sur le risque de dépression.
• Berton, O., & Nestler, E.J. (2006). New approaches to antidepressant drug discovery: beyond monoamines. Nature Reviews Neuroscience, 7(2), 137-151.
  Cette revue explore les mécanismes au-delà de la théorie monoaminergique de la dépression, y compris le rôle du BDNF et d’autres facteurs neurotrophiques.
• Binder, E.B., et al. (2008). Association of FKBP5 Polymorphisms and Childhood Abuse With Risk of Posttraumatic Stress Disorder Symptoms in Adults. JAMA, 299(11), 1291-1305.
  Cette recherche établit un lien entre les variants du gène FKBP5, l’exposition au stress dans l’enfance et le risque ultérieur de développer un TSPT.