Le système immunitaire est souvent décrit comme une armée complexe et réactive, toujours prête à protéger l’organisme contre les envahisseurs pathogènes. Mais ce que nous comprenons de plus en plus, c’est que cette armée n’est pas statique. En fait, elle est en constante évolution, adaptant ses réponses en fonction de signaux externes et internes. Un des mécanismes clés qui permettent cette adaptation dynamique est l’épigénétique, et, en particulier, les ARN non codants jouent un rôle essentiel dans ce processus.
L’Épigénétique : Le Chef d’Orchestre de l’Expression Génique
L’épigénétique se réfère aux modifications de l’expression des gènes qui ne changent pas la séquence d’ADN sous-jacente. Ces modifications comprennent la méthylation de l’ADN, les modifications des histones, et la régulation par des ARN non codants. Ces processus permettent aux cellules de contrôler de manière précise quels gènes sont activés ou réprimés, ce qui est crucial pour la différenciation et la spécialisation des cellules immunitaires.
Lorsqu’un lymphocyte T se différencie en une cellule T auxiliaire ou cytotoxique, ou lorsqu’un macrophage adopte un profil pro-inflammatoire ou anti-inflammatoire, ces décisions sont souvent le fruit de changements épigénétiques qui modulent l’expression des gènes clés impliqués dans leur fonction.
Les ARN Non Codants : Les Contrôleurs Silencieux
Les ARN non codants (ncRNA) sont des molécules d’ARN qui ne sont pas traduites en protéines, mais qui jouent un rôle essentiel dans la régulation de l’expression des gènes. Parmi les ARN non codants, on trouve les micro-ARN (miRNA) et les ARN longs non codants (lncRNA), qui influencent la façon dont les gènes sont exprimés à différents niveaux.
Les miRNA sont de petits ARN (environ 22 nucléotides) qui se lient aux ARN messager pour en réguler la traduction ou provoquer leur dégradation. Dans le contexte du système immunitaire, les miRNA jouent un rôle crucial en régulant l’activation et la différenciation des cellules immunitaires. Par exemple, certains miRNA peuvent réprimer l’expression de cytokines pro-inflammatoires, aidant ainsi à prévenir une réponse immunitaire excessive qui pourrait endommager les tissus sains.
Les lncRNA sont des molécules plus longues qui peuvent interagir avec l’ADN, l’ARN, ou des protéines, et moduler ainsi la structure de la chromatine ou recruter des complexes de modification des histones. Dans le système immunitaire, les lncRNA jouent un rôle dans la différenciation des cellules T et la polarisation des macrophages. Par exemple, certains lncRNA peuvent favoriser l’expression de gènes impliqués dans l’inflammation, tandis que d’autres peuvent avoir un effet anti-inflammatoire.
L’Épigénétique et l’Immunité Adaptative
Le rôle des ARN non codants dans l’immunité adaptative est particulièrement fascinant. Les cellules T mémoire, par exemple, gardent la trace des infections passées et sont capables de réagir rapidement lors d’une réinfection. Cette capacité à se souvenir est en partie régulée par des changements épigénétiques qui maintiennent certains gènes dans un état prêt à être exprimé rapidement. Les lncRNA sont impliqués dans ce processus en modifiant la structure de la chromatine pour rendre certains gènes plus accessibles lors d’une nouvelle exposition à l’antigène.
ARN Non Codants et Maladies Immunitaires
Des dysfonctionnements dans la régulation par les ARN non codants peuvent entraîner des problèmes immunitaires. Par exemple, une expression anormale de certains miRNA a été liée à des maladies auto-immunes telles que le lupus ou la polyarthrite rhumatoïde, où le système immunitaire attaque les tissus sains de l’organisme. Les lncRNA peuvent également être impliqués dans la promotion d’un état inflammatoire chronique, contribuant à des pathologies telles que l’athérosclérose ou même certains cancers.
Conclusion : Une Nouvelle Dimension de l’Immunologie
L’épigénétique, et en particulier les ARN non codants, offrent une nouvelle dimension pour comprendre comment le système immunitaire fonctionne et s’adapte. Ils jouent un rôle crucial dans la régulation fine de l’expression des gènes et permettent au système immunitaire de répondre de manière précise aux différents signaux. Comprendre ces mécanismes ouvre la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques, en particulier pour les maladies inflammatoires et auto-immunes.
La BI(G)MED utilise depuis plus de quinze ans les propriétés de ces ARN non codants pour réguler le système immunitaire et ainsi maintenir son délicat équilibre et prévenir les maladies qui résultent de son dysfonctionnement.
Toutes les informations de l’organisme sont contenues dans notre ADN. Dans un gène, il y a plusieurs éléments : un site d’initiation de la transcription, une région promotrice, une séquence terminale dite de consensus, des exons et introns. Les exons constituent la région codant la protéine. Il existe des régions non codantes dans les introns et des séquences intergéniques qui régulent l’expression du génome. (1)
Pour que la séquence codante d’une protéine soit lue et exprimée, la double hélice d’ADN doit être exposée. Cela se produit grâce à l’acétylation des histones, responsables de la condensation de l’ADN.
De plus, une déméthylation de l’ADN et un signal de reconnaissance doivent se produire pour initier la transcription. L’ARN polymérase est activée, ce qui donnera naissance à un ARN messager. Par épissage, les introns sont séparés et les exons réunis entre eux et maintenus ainsi dans l’ARNm mature.
Le triplet de bases d’ARNm (codon) se lie à son complémentaire (anticodon) de l’ARN de transfert, puis se rendra au ribosome, où l’ARN ribosomal lira la séquence, commençant la traduction pour la synthèse de la protéine. Celle-ci sera nécessaire pour former une certaine structure ou intervenir dans une fonction organique. (2)
INTERFÉRENCE ARN
Après l’épissage, la plupart des séquences non codantes sont dégradées. Celles qui ne sont pas dégradées constituent les ARNs interférents (ARNi), régulateurs de l’expression génique.
Parmi les ARNs non codants, les miARNs (micro-ARNs interférents) ont une importance particulière. Leur biosynthèse se déroule comme suit :
1 ° Transcription du gène d’un miARN par l’ARN polymérase II: obtention d’une simple molécule d’ARN de mille nucléotides, le pri-mir ou miARN primaire.
Il contient une séquence non codante et une séquence complémentaire, ce qui permettra son appariement plus tard.
2 ° Splicing par la protéine Drosha: formation d’un ARN bicaténaire à 20 nucléotides, qui adopte une structure en “épingle à cheveux”, le pré-miR ou miARN précurseur.
3 ° Transport du pré-miR vers le cytoplasme cellulaire où, au moyen de la ribonucléase Dicer, est générée la séquence mature du miARN.
Le miARN est transporté vers le ribosome pour exercer son rôle modulateur dans la synthèse protéique, au moyen d’un appariement parfait avec l’ARNm cible.
Là, il module l’expression du gène codant à travers l’ensemble moléculaire RISC (RNA-induced silencing complex) par dégradation de l’ARNm ou blocage de sa traduction (le rendant illisible par les ribosomes) La synthèse de la protéine est empêchée. (3)
Les miARNs ont un rôle post-transcriptionnel clé. Mais ils peuvent aussi avoir un rôle pré-transcriptionnel, influençant les histones ou la méthylation de l’ADN. Ils agissent comme un mécanisme épigénétique de régulation génique. (4)
Ce mécanisme naturel des miARNs, l’interférence ARN, se produit en permanence dans nos cellules. Et il est de la plus haute importance qu’une unité transcriptionnelle soit exprimée ou que son expression soit réduite au silence.
HOMÉOSTASIE ET AUTO-RÉGULATION CELLULAIRE
L’ équilibre correct de notre système organique conduit au bon fonctionnement du corps. Des facteurs épigénétiques (environnement, nutrition, stress, miARNs, etc.) laissent des empreintes sur notre ADN, qui modulent l’expression des gènes.
Les miARNs régulent l’homéostasie cellulaire et participent à la différenciation, à la prolifération, à l’apoptose et au métabolisme des cellules. Ils sont également impliqués dans la réponse au stress, dans l’angiogenèse, l’oncogenèse et les processus cardiovasculaires. Mais ils peuvent également agir comme suppresseurs de tumeurs.
Il existe un grand nombre de miARNs chez l’humain
( actuellement on en connait déjà plus de 3000 ), qui régulent plus de 50% des gènes fonctionnels. L’existence de miARNs a également été retrouvée chez d’autres êtres vivants : animaux, plantes, champignons, etc. D’autres types d’ ARNs interférents sont également impliqués : siRNA (small interfering), piRNA (associé à piwi), etc.
LES MICROARNS EN TANT QUE BIOMARQUEURS
Les miARNs sont détectables dans les tissus et les fluides organiques (sérum, plasma, urine, salive, …) et abondants dans les exosomes et les microvésicules. (5)
Ils ont été liés à de nombreuses maladies: Parkinson, ostéoporose, cancer, diabète, hypertension, obésité, etc. Par conséquent, ils sont utiles comme biomarqueurs diagnostiques.
La dérégulation des miARNs peut conduire à une rupture de la tolérance immunitaire et, ensuite, au développement d’une maladie auto-immune. Elle peut aussi influencer la réponse immunitaire innée ou adaptative, en activant ou en arrêtant une infection. Une surexpression de miR-133a provoque une surexpression de RhoA dans les cellules musculaires lisses bronchiques, favorisant l’asthme allergique.
Les miARNs peuvent également servir de marqueurs pronostiques ou avancés de la maladie. Par exemple, miR-181a et miR-21 sont surexprimés dans l’ostéosarcome. Dans la forme plus agressive de cette maladie cancéreuse, il y a, en plus, une surexpression de miR-221-3p et une sous-expression de miR-222-3p, qu’on ne retrouve pas dans les formes à meilleur pronostic. MiR-199a est par ailleurs surexprimé dans l’ostéosarcome métastatique.
Il existe plusieurs bases de données publiées concernant les miARNs: Plos One, miRBase, mirtarbase, starbase, microRNA.org, etc.
BIO MÉDECINE IMMUNOGENETIQUE ET AUTO-RÉGULATION CELLULAIRE
Un avenir plein d’espoir s’ouvre pour le traitement des maladies, car on sait à l’heure actuelle, que les miARNs collaborent pour restaurer l’autorégulation cellulaire et l’homéostasie.
Le but de la Bio Médecine Immuno(G)énétique n’est pas l’introduction d’un médicament pour soigner un organe d’une manière ou d’une autre, mais d’aider la cellule à rétablir les voies et processus de signalisation modifiés dans le cadre de la maladie. Autrement dit, collaborer avec l’autorégulation cellulaire.
En utilisant une comparaison, si dans un orchestre il semble que la pièce musicale ne résonne pas comme elle le devrait, il vaut mieux d’abord savoir si le chef d’orchestre a commis une erreur dans l’interprétation du morceau ou s’il était distrait, avant de chercher à réparer ou de remplacer les instruments.
La Bio MédecineImmuno(G)énétique utilise des nanovecteurs pour introduire dans le corps les éléments naturels (puisqu’ils existent dans nos cellules) nécessaires pour restaurer les voies de signalisation altérées. Nous introduisons de la sorte des miARNs, ainsi que des protéines, des ligands, des enzymes, des hormones et des anticorps. Un seul miARN peut réguler de nombreux gènes cibles et influencer ainsi plusieurs voies de signalisation.
La BI(G)MED utilise des doses nanomoléculaires, c’est à dire des doses similaires à celles que l’on trouve à l’état normal dans nos cellules. Il s’agit d’apporter l’information sur les lieux d’action, d’augmenter l’efficacité et d’éviter les effets secondaires.
CONCLUSION
La découverte des ARN interférents, en particulier des miARNs, constitue une avancée très importante dans le diagnostic et le traitement des maladies, du fait de leur utilité comme biomarqueurs et comme outils thérapeutiques, sans les effets indésirables que les agents pharmacologiques traditionnels peuvent produire.
BIBLIOGRAPHIE
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FIGURES
1. Modification de l’histone (Shutterstock)
2. Synthèse des protéines par transcription (Shutterstock)
3. Biosynthèse des miARN (Wikimedia Commons)
4. Régulation pré et post-transcriptionnelle (Inmaculada Muñoz)
5. Exosomes détectables dans les fluides et utiles pour le diagnostic des maladies. Peut contenir des miARN, des protéines, de l’ARN, de l’ADN et des lipides de la cellule d’origine (Shutterstock)
